今日,「中国PROTAC技术股」成功登陆科创板,首款前列腺癌药物预计年内递交NDA丨专访海创药业

本周一，国内技术创该药公司山海制药正式进占双创板，股票代码为 ，成为 “中国 PROTAC 技术股”。本次 IPO，山海制药共发行 2476 万股，市盈率约为 42.92 元 / 股，挂牌上市首日，开盘价为 41 元 / 股，较市盈率低约为 4%，共计定增 10.63 亿。截至发文，山海制药股票为 30.30 元 / 股，市值约 30 亿。同类公司英国 PROTAC 歌星公司 Arvinas 于 2018 年在英国纳斯达克挂牌上市，市值约 220 亿。图 | 股票走势（作者：上交所）依照招股书，IPO 所筹资金将会主要用于技术创该药研制、研制生产基地建设以及产业发展储备资金。“当前山海制药已至从研制期向‘研产品产品销售一体化’转变的期，本次挂牌上市是公司产业发展历程中重要的里程碑，也是一个全捷伊起点，将在研制项目大力推进、产品商品化、生产品产品销售售体系建设、对外商务合作等方面，全方位heard公司产业发展注入更多动能。以本次进占双创板为契机，化疗乳腺癌的核心产品德恩鲁胺（HC-1119）也即将实现商品化，山海制药将加速成长为 “研产品产品销售一体” 的国际化技术创新抗生素企业。” 山海制药创始人兼总裁陈元伟博士告诉鸟语花香。（点击相片了解详细企业信息↓↓↓）图 | 挂牌上市鸣钟相片（作者：受访者提供）陈元伟在瑞士苏黎世大学获得生物化学博士学位，随后在英国 Scripps 科学研究所进行访问学者科学研究。其后，他在英国雀巢、PH1历任资深科学研究员、高级科学研究科学家，2005 年回国后，在两家跨国企业担任首席科学官、抗生素生物化学研制副总裁等职位。经过 20 多年在学术界和工业界的沉淀，他于 2013 年创立山海制药，这是一家如前所述氘代技术和 PROTAC 抗肿瘤蛋白质水解等技术平台合作开发技术创该药的公司， 第一款化疗乳腺癌的该药今年在中国将提交 NDA。口服PROTAC 抗生素肿瘤生长抑制率约 70%，已完成临床 I 期首例病人给药山海制药所给的止痛是肺癌和科酸模疾病，乳腺癌应用领域则是山海制药的一个重点方向。在亚洲地区范围内，这是一种发病率位居前列的男性恶性肿瘤。依照国际肺癌科学研究机构（IARC）的统计，2018 年亚洲地区乳腺癌新发病例估计 127.6 据估计，约 35.9 据估计病人死于乳腺癌。其中，雌激素受体 (AR) 介导是乳腺癌中的关键介导通路，也是临床科学研究中已被证明的重要化疗机理。AR 抗肿瘤化疗法已相继落地，AR 联合化疗法科学研究也在大力推进中。依照 Nature Reviews Drug Discovery 数据，预计今年到 2029 年，AR 抗肿瘤化疗法仍将是乳腺癌的主要抗生素类别，占据乳腺癌总市场的 58%（174 万美元）。主流 AR 抗肿瘤抗生素 绍韦卢胺 2020 年亚洲地区产品销售高达 51.3 万美元，占领 AR 拮抗剂亚洲地区市场份额 77.8%，位列亚洲地区抗生素产品销售额排名 TOP20。“雌激素与 AR 紧密结合不会产生明显的水解作用，因此目前挂牌上市的 AR 拮抗剂均没有明显的水解 AR 的作用。同时，由于 AR 存在多种黏合表型，这些表型没有阴离子紧密结合残基，使得通过研制传统的小分子拮抗剂来化解这一问题极具挑战。” 陈元伟说。因此，行业对新化疗法和新技术寄予期望。2001 年，耶鲁大学 Craig Crews 和麻省理工学院 Raymond Deshaies 借助如前所述核酸的氧化物诱导 METAP2 发生操纵子化并水解。其后，他们对蛋白质水解剂进一步进行了完善，2013 年，Craig Crews 创立了应用领域内的歌星公司 Arvinas。PROTAC 技术也日渐产业发展成为该药研制的一种 “新本体论”，有望攻克更多 “不可中草药” 机理。（作者：bcm）2016 年，山海制药开始借助 PROTAC 技术尝试直接水解 AR 及其黏合表型，探索 AR 抗生素研制捷伊路径。“我们希望借助这项革命性的技术引领源头技术创新，合作开发出更有用的技术创该药。” 陈元伟说道。据陈元伟介绍，山海制药在化解 PROTAC 分子 “氧化物稳定性”、“口服生物借助度”、CMC 研制方面积累了丰富的经验，已搭建从抗生素生物化学、氧化物筛选，到工艺合成及制剂科学研究全链条 PROTAC 研制体系，能够研制和大力推进更多 PROTAC 分子进入临床。招股书披露，截至 2021 年 8 月 31 日，该公司如前所述专有的 “PROTAC 抗肿瘤蛋白质水解技术平台” 已申请了 25 项 PROTAC 技术相关发明专利，共获授权 3 项。目前，山海制药共布局 5 款 PROTAC 管线，其中抗肿瘤 AR 的 HP518 进展最快，现已至于澳大利亚临床 I 期科学研究期。今年 1 月底，HP518 在澳大利亚临床 I 期试验完成首例病人给药。据悉，这也是中国首个进入临床期、化疗乳腺癌的口服 PROTAC 抗生素。依照招股书，HP518 在细胞中水解 AR 蛋白质的活性高，DC50<1 nM (ELISA)，达到了优异的机理蛋白质水解活性；同时 HP518 具有良好的口服生物借助度，在较低剂量下，乳腺癌动物模型科学研究中显示了良好的抗肿瘤活性（小鼠模型中，0.3 mg/kg 每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果），肿瘤生长抑制率达到了 69.4%。图 | 通过 ELISA 活性曲线分析 HP518 对 AR 的水解活性（作者：招股书）从亚洲地区范围来看，目前，针对 AR 的口服 PROTAC 抗生素进展最快的是上文提到的 Arvinas 公司，该公司旗下的在研管线 ARV-110 已至于临床 II 期科学研究期。山海制药招股书还指出，公司的技术创新型 PROTAC 技术平台将为后续合作开发更多蛋白质水解剂提供 “基建” 平台。具体来说，山海制药将会针对已有阴离子的 E3 连接酶合作开发中草药性更佳的小分子阴离子，针对尚无阴离子的 E3 连接酶合作开发小分子阴离子；同时，借助计算机辅助设计和 AI 等新技术加强氧化物设计，提高氧化物优化和筛选效率；然后，开发分子量更小、中草药更佳的分子胶水解剂科学研究；拓展具有协同作用的双机理 PROTAC 抗生素。第一款乳腺癌抗生素预计今年年内递交 NDA据陈元伟透露，在山海制药成立初期，为最大程度保证药品研制成功率，山海制药布局了氘代抗生素研制平台。氘代技术即氘修饰，被视为是一种改进抗生素 ADME（ADME：指药代动力学和药理学中吸收、分布、代谢和排泄）性质的一种可行方法，已被广泛应用于抗生素合作开发中。具体来说，通过将抗生素分子结构中特定残基的氢原子替换为氘原子，能提高药效，同时抑制毒副产物代谢、提升安全性等作用。需要注意的一点是，氘代技术是一种相对成熟的该药合作开发策略，这种用氘取代氢来改变抗生素代谢的策略早在 1960 年就已被科研人员所发现，目前亚洲地区已挂牌上市两款氘代抗生素。公开信息显示，氘代技术并不适用于所有氧化物，且制药公司对氘代氧化物专利保护增加，借助氘代技术合成氧化物突破专利保护难度也在增加。（作者：concertpharma）“这种情势下，平台技术的搭建就显得尤为重要和关键，这也正是我们氘代技术平台的独特优势所在。山海制药的氘代抗生素研制平台涵盖了氘代抗生素设计、筛选、合成、工艺和制剂研制、临床前评价、临床研制等全链体系，具有独特的优势，能够支撑公司氘代抗生素管线的合作开发。” 陈元伟告诉鸟语花香。他继续补充道，具体来讲，氘代抗生素研制经验丰富，在项目立项上面具有独特的考量，可以高效判断适于氘代的代谢敏感残基，具有科学的氘代抗生素设计能力、先进的氘代氧化物合成技术以及对氘代抗生素临床合作开发具有深刻理解。依照招股书，截止目前，该公司如前所述专有的 “氘代抗生素研制平台” 搭建了 3 条在研管线，其中德恩鲁胺（HC-1119）进展最快，正在中国和亚洲地区开展两项用于化疗去势抵抗性乳腺癌的临床 III 期试验，并已于 2021 年完成中国 III 期临床试验病人入组。“从临床前及临床数据分析，与已挂牌上市产品相比，德恩鲁胺在安全性、有效性以及病人依从性方面有更好的潜力。从专利期来看，德恩鲁胺氧化物专利将于 2032 年到期，专利有效期更长。德恩鲁胺有望成为临床上用于乳腺癌化疗更好的选择、成为 Best-in-class（同类最佳）国产技术创新药。” 陈元伟说。图 | 在研管线（作者：山海制药官网）依照官方披露的相关临床数据，80 mg 德恩鲁胺血浆中活性氧化物（M0+M2）暴露量与 160 mg 绍韦卢胺相似；同时，80 mg 德恩鲁胺的 PSA50 应答率与 160 mg 绍韦卢胺相似；在安全性方面，截至 2021 年 8 月 31 日，服用德恩鲁胺的受试者接近 400 人，尚未有癫痫发生。据陈元伟透露，依照德恩鲁胺的临床进展，预计今年今年在中国提交该药挂牌上市申请（NDA）、明年实现商品化。另据山海制药招股书，德恩鲁胺（HC-1119）用于新冠肺炎（COVID-19）住院病人的化疗也已于 2021 年 7 月获得 ANVISA 批准在巴西进入 II/III 期临床试验。已开启商品化布局“山海制药化疗乳腺癌的德恩鲁胺（HC-1119）即将进入商品化期，化疗高尿酸血 / 痛风的 HP501 也即将进入临床 III 期，山海制药将在 2023 年进入产品商品化期，” 山海制药 C 轮投资方德诺资本创始合伙人林云峰说道，“并且，海创制药 HC-1119 化疗新冠的 II/III 临床试验于 2021 年 7 月在巴西落地，有望成为国内前三化疗新冠的抗生素”。陈元伟也坦言，现期，我们已经开始为后续的商品化作规划和准备。在生产方面，该公司已委托有资质的 CDMO/CMO、抗生素生产企业生产临床抗生素；同时也将自建符合国际 GMP 标准的生产车间，满足 HC-1119 项目的规模化量产。图 | 山海制药在建生产基地（作者：受访者提供）在市场战略方面，该公司表示，在产品挂牌上市前，进行充分的市场科学研究，并在同一时间如前所述自身产品的临床优势制定差异化、可落地的市场策略。依照产品和区域特点选择与具有成熟专业推广能力的制药企业或合同产品销售企业进行合作，加速实现该药的市场渗透。在产品销售方面，该公司正在组建一支临床挂牌上市和推广经验丰富的营销团队，包括早期推广、市场拓展及商业活动。同时还计划引进经验丰富的且具备肺癌应用领域专业知识和较强市场开拓能力人才，负责全国和亚洲地区市场开拓，并通过参加国内外学术会议、各类展会及学术活动的形式对产品进行推广。在产品定价方面，他们将依照国内和国际市场特点及竞争对手的价格，同时紧密结合支付方式、医疗保险等政策，制定具有竞争力的价格策略。“目前公司共有 10 项产品分别处于临床及临床前期，未来 3-5 年，公司将按预定计划推动德恩鲁胺（HC-1119)、HP501 等产品的临床试验进度和商品化进程。同时，我们将大力推进研制生产基地建设工作，加快建立市场营销体系，在亚洲地区市场上积极寻求包括捷伊联合用药方案、转让抗生素专利许可等合作方式。” 陈元伟总结道。参考资料：

https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202110141522605404_1.pdf

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